Из антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков в лечебной практике применяют рубомицина гидрохлорид и карминомицина гидрохлорид, из производных хинолин-5,8-диона — стрептонигрин, брунеомицин и др., а из актиномицинов — хризомалин, аурантин, дактиномицин и ряд других препаратов.

Антибиотики — анзамицины. Наибольший практический интерес из этого класса представляет группа рифамицинов, и в частности природный рифамицин. В практике используют рифампицин. Препарат мало растворим в воде и этаноле и легко в хлороформе, растворим в метаноле.

Подлинность рифампицина устанавливают по идентичности ИК-спектров 4%-ного хлороформенного раствора антибиотика и стандартного образца в области от 4000 до 700 см*1. В этих же целях используют УФ-спектрофотометрию. Активность определяют методом диффузии в агар с тест-культурой.

Применяют для лечения всех форм туберкулеза и других инфекций легких, желудочно-кишечного тракта и при гнойных патологиях.

Ароматические кислоты и их соли. Ароматические кислоты —производные ароматических углеводородов, у которых в бензольном ядре один или несколько атомов водорода замещены карбоксильными группами (—СООН). В качестве лекарственных веществ и исходных продуктов синтеза наибольшее значение имеют кислоты бензойная и салициловая (фенолокислота). Наличие ароматического ядра в молекуле усиливает кислые свойства вещества. В лечебной практике применяют также натрия бензоат и натрия салицилат.

Кислоту бензойную синтезируют, окисляя толуол различными окислителями (кислоты азотная или хромовая, калия дихромат, марганца диоксид), а кислоту салициловую получают карбоксилирова-нием фенола по реакции Кольбе—Шмидта (механизм реакции заключается во внедрении диоксида углерода в бензольное ядро). Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая досуха раствор соответствующей кислоты.

Кислоты мало растворимы в воде (в кипящей воде растворимы), легко — в этаноле и эфире. Кислота салициловая умеренно растворима в хлороформе. Соли кислот легко растворимы в воде, натрия салицилат растворим, а бензоат натрия умеренно растворим в этаноле.

Идентифицировать кислоту бензойную можно, превращая ее в кислоту салициловую, путем нагревания раствора кислоты бензойной с избытком карбоната натрия и последующей фильтрации. К фильтрату добавляют 0,3%-ный раствор пероксида водорода и 1%-ный раствор железоаммониевых квасцов. После нагревания в течение 5 мин на кипящей водяной бане появляется фиолетовое окрашивание. Для испытания подлинности кислоты салициловой и натрия салицилата используют раствор хлорида железа (III). При рН 2—3 образуется окрашенный в красный цвет моносалицилат железа (III), при рН 3—8 — красного цвета дисалицилат, а при рН 8—10 — желтого цвета трисалицилат (рН раствора зависит от соотношения препарата и реактива). Кроме того, подлинность натрия бензоата и натрия салицилата устанавливают по иону натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет) и по выделению соответствующих кислот после нейтрализации растворов препаратов разведенной азотной кислотой.

Количественное определение бензойной и салициловой кислот по ГФ основано на использовании метода нейтрализации. Препараты растворяют в этаноле и титруют (индикатор — фенолфталеин). Натрия бензоат и натрия салицилат количественно определяют методом нейтрализации титрованным раствором соляной кислоты, используя смешанный индикатор (смесь равных количеств метилового оранжевого и метиленового синего).

Хранят в хорошо укупоренной таре. Кислоты используют как антисептические средства (салициловая кислота проявляет еще противовоспалительное и анальгетическое действие), натрия бензоат назначают как отхаркивающее средство, а натрия салицилат проявляет противоревматическое, противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Производные фенолокислот.К этой группе относят препараты сложных эфиров салициловой кислоты и производные амида салициловой кислоты.

Препараты сложных эфиров салициловой кислоты. В ГФ включены три препарата из сложных эфиров салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат и фенилсалицилат. Для их получения используют общие способы синтеза сложных эфиров. Промышленный способ получения кислоты ацетилсалициловой основан на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. Сложные эфиры — метилсалицилат и фенилсалицилат образуются при взаимодействии карбоксильной группы салициловой кислоты с метиловым спиртом и фенолом. Метилсалицилат получают нагреванием смеси салициловой кислоты с избытком метанола в присутствии концентрированной серной кислоты. Фенилсалицилат получают, нагревая смесь са-лицилата натрия, фенолята натрия и трихлороксида фосфора (V).

Кислота ацетилсалициловая и фенилсалицилат — твердые кристаллические вещества, метилсалицилат — жидкость с характерным запахом. Препараты фактически не растворимы или мало растворимы в воде, но легко или растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов, этаноле и других органических растворителях.

Подлинность устанавливают реакцией гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза (салициловая кислота, фенол).

Количественное определение всех трех препаратов проводят с помощью реакций щелочного гидролиза (нагревание с гидроксидом натрия и титрация с фенолфталеином).

Препарат хранят в хорошо укупоренной таре. Назначают, используя их фармакологические качества: противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее. Выраженными вышеперечисленными свойствами обладает комплексный препарат ацелизин — смесь D, L-лизина ацетилсалицилата и глицина (9:1), который обладает антитромбическим действием (как и ацетилсалициловая кислота в сублечебных дозах).

Препараты, производные амида салициловой кислоты. К данной группе относятся салициламид, оксафенамид, фенасал. Исходные продукты их синтеза — сложные эфиры салициловой кислоты (метилсалицилат, фенилсалицилат).

Подлинность устанавливают с помощью общей реакции на фенольный гидроксил, действуя раствором хлорида железа (III), учитывая их растворимость (салициламид — водный раствор, оксафена-мид и фенасал — спиртовые растворы). Салициламид и оксафенамид приобретают красно-фиолетовое окрашивание, фенасал выпадает в желтый осадок.

Количественное определение двух препаратов проводят, устанавливая содержание образующегося при щелочном гидролизе аммиака (салициламид) или определяя содержание азота (оксафенамид). Фенасал определяют по содержанию органически связанного хлора методом титрования. Кроме того, для количественного определения всех трех препаратов может быть использован спектрофотометрический метод (оптимальный растворитель — 0,1 М раствор гидроксида натрия).

Хранят в хорошо укупоренной таре (фенасал по списку Б). Фенасал используют как антигельминтик, оксафенамид в качестве желчегонного средства, а салициамид в тех же случаях, что и ацетилсалициловую кислоту.

Ацетаминопроизводные ароматического ряда.По химической структуре и фармакологическим свойствам препараты этого ряда можно разделить на производные л-аминофенола и диал-киламиноацетанилида. Первые обладают жаропонижающим и болеутоляющим, а вторые — местноанестезирующим действием.

Производные л-аминофенола. Эти препараты в основе своей химической структуры содержат молекулу анилина. В лечебной практике используют фенацетин и парацетамол. Препараты представляют собой кристаллические вещества, мало растворимые в воде (парацетамол растворим несколько лучше), растворимы в этаноле. Фенацетин мало растворим, а парацетамол практически не растворим в эфире и хлороформе.

Оба препарата образуют окрашенные соединения с раствором дихромата калия и разведенной соляной кислоты. Появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание (парацетамол) или фиолетовое окрашивание, переходящее в вишнево-красное (фенацетин). Кроме того, подлинность парацетамола подтверждают по УФ-спектру.

Для количественного определения парацетамола используют нит-ритометрический метод (по продукту кислотного гидролиза — я-ами-нофенолу). Фенацетин количественно определить трудно, поэтому ограничиваются испытанием на подлинность и чистоту, обнаруживая допустимое содержание примеси ацетанилида, и-хлорацетанили-да и л-фенетидина.

Хранят в хорошо укупоренной таре по списку Б. Применяют в качестве жаропонижающих и болеутоляющих средств (фенацетин более токсичен).

Производные диалкиламиноацетанилида. В анестезиологии применяют тримекаин и лидокаин (ксикаин). Представляют собой белые или с желтоватым оттенком порошки, легко растворимые в воде, этаноле и хлороформе.

Подлинность устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле. Он должен лежать в области от 4000 до 700 см"1, иметь те же полосы поглощения, что и спектр стандартного образца. Кроме того, подлинность тримекаина подтверждают цветной реакцией с раствором ацетата меди (зеленое окрашивание). Лидокаин переводят в основание, растворяют в этаноле и испытывают на подлинность с помощью цветной реакции с раствором хлорида кобальта (синевато-зеленый осадок).

Количественно препараты определяют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:20). Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатором — кристаллический фиолетовый или судан (III).

Хранят в хорошо укупоренной таре по списку Б. Используют в качестве анестетиков для всех видов анестезии. Кроме того, они обладают антиаритмическим действием.

Аминокислоты ароматического ряда и их производные. Производные л-аминобензойной кислоты. Сложные эфиры л-аминобензойной кислоты — анестезин, новокаин, дикаин — применяют как анестетики, а новокаинамид — в качестве антиаритмического средства.

Исходным продуктом всех этих препаратов служит л-нитробен-зойная кислота. При производстве анестезина используют метод, основанный на ацилировании этанола с помощью л-нитробензойной кислоты с последующим восстановлением полученного этилового эфира л-нитробензойной кислоты до анестезина. Способ получения новокаина основан на переэтерификации анестезина Э-диэтилами-ноэтанолом в присутствии алкоголята натрия.

Препараты представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества без запаха, легко, за исключением анестезина, растворимы в воде, все легко растворимы в этаноле.

Идентификацию производных л-аминобензойной кислоты можно провести с помощью общих реакций на первичные ароматические амиды. Анестезин открывают реакцией омыления в растворе гидроксида щелочного металла (например, натрия). Подлинность новокаина устанавливают реакцией с пергидролем и концентрированной серной кислотой — появляется сиреневое окрашивание. Новока-инамид открывают цветной реакцией с гексацианоферратом (II) калия. В присутствии соляной кислоты после нагревания образуется светло-зеленый осадок. Дикаин при взаимодействии с йодатом калия в фосфорнокислой среде при нагревании образует фиолетового цвета продукт.

Для количественного определения производных л-аминобензойной кислоты ГФ рекомендует нитритометрический метод. При этом происходит образование солей диазония. Имеются и другие методы, например спектрометрический, неводного титрования, броматомет-рический и др.

Хранят в хорошо укупоренной таре, дикаин по списку А, остальные по списку Б. Используют как анестетики, за исключением но-вокаинамида (антиаритмическое средство).

Производные о-аминобензойной (антраниловой) кислоты. К числу этих соединений относится кислота мефенаминовая и мефенамина натриевая соль. Первая практически не растворима в воде, мало растворима в этаноле, ацетоне и хлороформе, растворима в диметилформамиде. Соль легко растворима в воде, растворима в этаноле и дает положительную реакцию на ион натрия.

Подлинность препаратов подтверждают по характеру УФ-спектров растворов в смеси этанола и 1 М раствора соляной кислоты (99:1). Максимумы светопоглощения у обоих препаратов должны быть в области 279 и 350 нм.

Количественное определение выполняют методом нейтрализации, титруя раствор кислоты мефенаминовой в диметилформамиде 0,1 М. раствором гидроксида натрия и смеси метанола и бензола до синего окрашивания (индикатор — тимоловый синий). Натриевую соль кислоты мефенаминовой количественно определяют гравиметрическим методом. Можно использовать и потенциометрию.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте. Назначают в качестве анальгезирующих, противовоспалительных и жаропонижающих средств.

Из других лекарственных средств, содержащих в молекуле остаток дифениламина (как кислота мефенаминовая), следует отметить ортофен (вольтарен), обладающий выраженным анальгетическим, противовоспалительным, антиревматическим и жаропонижающим действием.

Производные n-аминосалициловой кислоты. и-Аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее производные обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза.

В ГФ включены два производных ПАСК: натрия парааминосалицилат и бепаск, исходным продуктом синтеза которых может служить .«-нитрофенол. Представляют собой белые порошки, иногда с желтым, розовым или кремовым оттенком. Натриевая соль ПАСК легко растворима в воде, а бепаск, являющийся кальциевой солью, практически нерастворим. В этаноле препараты трудно растворимы.

При установлении подлинности препаратов обнаруживают наличие иона натрия у натрия /ш/ш-аминосалицилата и иона кальция у бепаска (после предварительного нагревания препарата в разведенной соляной кислоте). Присутствие в молекулах препаратов феноль-ных гидроксилов позволяет применять для их идентификации реакции на фенолы.

Для количественного определения натрия иорд-аминосалицилата ГФ рекомендует нитритометрию с внешним индикатором (йодкрах-мальной бумагой). Определение можно также выполнить бромато-метрическим и йодхлорометрическим методами подобно определению п-аминобензойной кислоты. Имеются и другие способы. Бепаск количественно определяют по иону кальция трилонометрическим методом. Препарат предварительно сжигают и прокаливают в муфеле.

Хранят в хорошо укупоренной таре. Используют в качестве противотуберкулезных средств.

Амидированные производные сульфокислот. Для синтеза амидированных производных сульфокислот (а также сульфаниламидов) используют общий принцип, основанный на взаимодействии ароматических углеводородов с хлорангидридом серной кислоты. Полученное производное амида бензолсульфокислоты — промежуточный продукт синтеза всех амидированных производных сульфокислот.

Препараты хлорпроизводных амидов сульфокислот. К данной группе относятся моно- и дихлорзамещенные препараты амидов сульфокислот: хлорамин Б и дихлорамин Б. Они обладают способностью легко отщеплять атомы «активного хлора», который проявляет окислительные свойства. Буквенные обозначения указывают на то, что для их получения используют бензол. Различают их по содержанию активного хлора.

В практике используют хлорамин Б и пантоцид (производное ди-хлорамина Б). Для их синтеза используют общий принцип, основанный на получении амида бензолсульфокислоты, который затем хлорируют с помощью гипохлорита натрия.

Хлорамин Б растворим в воде, очень мало — в эфире и хлороформе. Пантоцид очень мало растворим в воде и разделенных кислотах, но легко в растворах щелочей ввиду наличия в молекуле карбоксильной группы.

При испытании на подлинность используют способность растворов препаратов изменять окраску индикаторов, а затем постепенно обесцвечивать их. Водный раствор хлорамина Б окрашивает красную лакмусовую бумагу в синий цвет (ввиду образования щелочи при гидролизе). Пантоцид окрашивает в красный цвет щелочной раствор метилового красного (за счет кислой реакции раствора препарата).

Наличие активного хлора в препаратах устанавливают по реакции с йодидом калия в присутствии хлороформа, слой которого окрашивается в фиолетовый цвет. На этой же реакции основано количественное определение препаратов йодометрическим методом. Выделившийся йод титруют тиосульфатом натрия.

Хлорамин Б должен содержать 25-29%, а пантоцид не менее 50 % активного хлора.

Хранят в хорошо укупоренной таре. Используют в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств (хлорамин Б).

Производные алкилуреидов сульфокислот. Из многочисленных производных алкилуреидов сульфокислот используют: бутамид, хлор-пропамид, букарбан, глибенкламид.

Подлинность препаратов можно установить методом спектрофо-тометрии в УФ-области по расположению максимумов поглощения или по удельному показателю поглощения. Так, 0,001%-ный раствор бутамида в 0,01 М растворе гидроксида натрия имеет максимум поглощения при 227 нм. Удельный показатель поглощения в этой области должен быть от 405 до 435.

Количественное определение бутамида, хлорпропамида и глибен-кламида выполняют методом кислотно-основного титрования, используя кислые свойства препаратов, обусловленные наличием сульфамидной группы. Количественное определение букарбана проводят по функциональной группе (первичная ароматическая группа) нит-ритометрическим методом, устанавливая точку эквивалентности с помощью потенциометра.

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте. Применяют в качестве противодиабетических средств, стимулирующих р-клетки поджелудочной железы.

Производные амидов сульфаниловой кислоты.Сульфаниламиды являются производными л-амидобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты). Их классифицируют по характеру радикалов. Первый амид сульфаниловой кислоты был синтезирован в 1908 г. (Гельмо), но только в 1935 г. Домагк установил антимикробные свойства пронтозила (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты). Сульфаниламиды обладают не только структурным, но и геометрическим сходством с л-аминобензойной кислотой.

Синтез сульфаниламидных препаратов осуществляют по обшей схеме получения амидов сульфокислот. Исходные продукты синтеза должны содержать ацилированную первичную ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза ацилированный амин гидроли-зуют, получая первичный амин. Наиболее рациональным и экономичным является синтез сульфаниламидных препаратов из ЛГ-карбо-метоксисульфанилхлорида (фенилуретилансульфохлорида), который получают действием избытка хлорсульфоновой кислоты на iV-фе-нилметилуретан. При последующем синтезе сульфаниламидов действуют аммиаком (при получении стрептоцида) либо замещают атом хлора алифатическим или гетероциклическим амином, после чего уретановую группировку подвергают гидролизу. Так получают большинство сульфаниламидов.

Сульфаниламиды — белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключения: сульфапиридазин (желтая окраска), салазопиридазин (оранжевый цвет), салазодиме-токсин (буровато-оранжевый порошок). Они мало или практически нерастворимы в воде, этаноле, эфире, хлороформе. Некоторые из них растворимы в ацетоне, а уросульфан — легко растворим. Натриевые соли (сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий, сульфапири-дазин-натрий и др.) легко растворимы в воде и практически не растворимы в органических растворителях. Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные за счет наличия в молекуле группы —SO2—NH-—, содержащей подвижный атом водорода, благодаря чему они образуют с щелочами соли. Поэтому почти все сульфаниламиды растворяются в растворах щелочей (исключение сульгин) с образованием натриевых солей.

Для испытаний на подлинность используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах препаратов. Например, образование азокрасителя является общей реакцией не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Химизм реакции основан на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрата натрия и разведенной соляной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония с фенолами приводит к образованию азокрасителя. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор р-нафтола (появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета). Кроме того, в этих целях можно использовать реакции конденсации, галогенирования, обнаружения серы, лигниновую пробу, пиролиз сульфаниламидных препаратов, реакцию с растворами солей тяжелых металлов, реакции с нитропруссидом, окисления, а также ряд частных реакций — образования аммиака при пиролизе уросульфана и сульгина, сероводорода при пиролизе норсульфазола и его натриевой соли, обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при гидролизе сульфацил-натрия, выделение при гидролизе фталазола и фтазина фталевой кислоты, которую затем идентифицируют по реакции образования флуоресцеина. Некоторые 13 этих реакций используют и для количественного определения.

При испытании на чистоту определяют отсутствие или предель-юе содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, тяжелых металлов, контролируют кислотность (или (елочность), цветность растворов. Для некоторых сульфаниламидов ^Ф рекомендует дополнительные тесты.

Для количественного определения применяют ряд методов, из соторых ГФ рекомендует нитритометрию для препаратов, являю-дохся производными первичных ароматических аминов. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения. В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Метод нейтрализации также можно использовать для количественного определения суль-)аниламидов и их солей. Он основан на способности сульфаниламидов образовывать с щелочами соли. Метод броматометрии осно-на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раство->ами бромата калия в кислой среде в присутствии бромида. Конец прования устанавливают либо по обесцвечиванию (бромом) индикатоpa метилового оранжевого, либо йодометрически.

На подобной реакции основан и метод йодохлорометрии. Йодирование осуществляют с помощью титрованного хлористоводородного раствора хлорида йода, избыток которого устанавливают йодометрически. Метод аргентометрии может быть применен для количественного определения препаратов, образующих серебряные соли, например норсульфазола (индикатор — хромат калия). Реакцию проводят в присутствии буры (для снижения концентрации водородных ионов). Метод окисления и определения по сульфат-иону основан на реакции озоления сульфаниламидов при осторожном нагревании с не содержащими примеси сульфатов 30%-ным раствором перокси-да водорода в присутствии следов хлорида железа (III). Получается светлая, совершенно прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное препарату количество сульфат-ионов, которые определяют либо гравиметрическим, либо титрическим методом, используя в обоих случаях раствор хлорида бария.

Для идентификации и количественного определения сульфаниламидов используют физико-химические методы. В НТД включены методы идентификации сульфаниламидов по УФ-спектрам поглощения с использованием растворов гидроксида натрия и соляной кислоты, устанавливая максимумы и минимумы поглощения. В этих целях можно использовать и ИК-спектроскопию с растворителем диметилсульфоксидом. Весьма информативной является спектроскопия ПМВ для сульфаниламидов, имеющих гетероциклическую и ароматическую структуру. Для сульфаниламидов, имеющих в молекуле первичную ароматическую аминогруппу, приемлем потенциометри-ческий метод. Титрантом служит 0,1 М раствор сульфата церия (IV) в присутствии серной кислоты (рН 1,5). Эквивалентный объем тит-ранта находят графически по способу тангенсов; титруют с каломельным и платиновым электродами. Количественное определение препаратов, являющихся азосоединениями (салазопиридазин и салазодиметоксин), можно выполнить полярографическим методом. По-лярографируют растворы в диметилформамиде, снимая полярограмму в токе азота в интервале 0,2—0,4 В относительно насыщенного каломельного электрода. Расчет ведут по калибровочному графику.

Все сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми крышками). При хранении препаратов происходит их разложение под действием света и кислорода воздуха.

Назначают в качестве химиотерапевтических средств при бактериальных инфекциях, вызываемых чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами.

Ари л а л к и л а мины и их произвол н ые. Алкалоиды, производные фенил ал кил аминов. К производным алкиламинов относятся как природные БАВ (алкалоиды, гормоны, антибиотики), так и их синтетические аналоги. Из алкалоидов фен ил ал килам инн ой природы лечебное значение имеют эфедрин (содержится в забайкальской эфедре) и дэфедрин, содержащийся в эфедре хвощовой (горной).

Эфедрина гидрохлорид и дэфедрин (фармакопейные препараты) — белые или бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в воде, умеренно (эфедрина гидрохлорид) и легко (дэфедрин) — в этаноле и практически не растворимые в эфире. Отличаются по температуре плавления. Дают положительную реакцию на хлориды.

Обнаружить основание эфедрина можно с помощью двух испытаний (по ГФ). Одно заключается в разрушении препарата до образования бензальдегида при нагревании гексацианоферратом (III) калия. Бензальдегид имеет запах горького миндаля. Другой способ основан на образовании соединения синего цвета при взаимодействии препарата с раствором сульфата меди. При взбалтывании реакционной смеси с эфиром последний приобретает фиолетово-красный цвет, а водный слой сохраняет синее окрашивание. Этой же реакцией можно установить подлинность дэфедрина, у которого в тех же условиях появляется сине-фиолетовое окрашивание. Кроме того, подлинность обоих препаратов можно определить спектрофо-тометрическим методом.

НТД рекомендует определение препаратов в неводной среде, которое основано на использовании в качестве растворителей муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Титрантом служит хлорная кислота. Количественное определение препаратов можно также выполнить методом нейтрализации (по связанной соляной кислотой) или аргентометрически (по хлорид-иону). Для количественного определения эфедрина гидрохлорида в лекарственных формах используют УФ-спектрометрию или фотоколориметрию.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве адреномиметических средств.

Гормоны надпочечников, производные фепилалкиламинов и их синтетические аналоги. Мозговой слой надпочечников вырабатывает гормон адреналин, а корковый — около 40 различных гормонов, известных под названием кортикостероиды. Получают эти препараты из надпочечников скота. Применяют адреналина гидротартрат, норад-реналина гидротартрат и их синтетические аналоги ~ мезатон и изадрин.

Препараты представляют собой белые кристаллические вещества. Иногда с сероватым или желтоватым оттенком. Легко растворимы в воде и практически нерастворимы в эфире. В этаноле адреналина и норадреналина тартраты мало растворимы, изадрин умеренно, а ме-затон легко растворим.

Имеется много цветных реакций на адреналин и его аналоги. НТД рекомендует общую цветную реакцию с раствором хлорида железа (III). Адреналин, норадреналин, изадрин образуют с этим реактивом изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее от капли раствора аммиака в вишнево-красное, а затем в оранжево-красное. Раствор мезатона приобретает фиолетовый цвет.

Основное испытание на чистоту — обнаружение допустимых пределов примесей промежуточных продуктов синтеза. В адреналине обнаруживают адреналон, а в норадреналине — норадреналон, используя различия в УФ-спектрах поглощения этих веществ.

Количественное определение адреналина и норадреналина гидро-тартратов по ГФ выполняют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруя 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор — метиловый фиолетовый или кристаллический фиолетовый). Мезатон определяют броматометрическим методом. Изадрин, а также мезатон количественно определяют методом неводного титрования, но в присутствии ацетата ртути (II) с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре из оранжевого стекла. К инъекционным растворам адреналина и норадреналина для стабилизации добавляют 0,1 % натрия метабисульфита (пентаоксодисульфата натрия), обладающего восстановительными свойствами. Применяют препараты в качестве адреномиметических средств.

Производные окси фенил алифатических аминокислот. Эта группа веществ, относящихся к катехоламинам, очень сходна с адреналином и норадреналином. В качестве лекарственных веществ используют леводопу и метилдопу. Леводопа растворима в воде (1:300) и мало в этаноле, вторая — мало растворима в воде и этаноле. Отличить препараты друг от друга можно по величине удельного оптического вращения. Подлинность препаратов можно подтвердить ИК-спект-ром с соответствующим стандартным образцом или спектром сравнения. Количественно определяют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя смесь ледяной уксусной кислоты и диоксана.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре. Используют в медицине. Леводопу применяют при болезни Паркинсо-на, а метилдопу — в качестве гипотензивного средства.

Антибиотики, производные нитрофенилалкиламинов. К этой группе соединений относят хаорамфеникол, или левомщетин (отечественное название), — производное нитробензола, который был первым синтезирован в промышленном масштабе. В лечебной практике используют левомицетин, левомицетина стеарат, левомицетина сукцинат (растворимый). Это — белые с желтовато-зеленым оттенком кристаллические вещества без запаха. Левомицетина стеарат отличается от левомицетина отсутствием горького вкуса. Подлинность препарата можно установить по удельному вращению растворов.

Левомицетин мало растворим в воде, эфире, хлороформе, легко — в этаноле, в котором его эфиры трудно растворимы. Левомицетина сукцинат практически не растворим в хлороформе, а левомицетина стеарат — легко (растворы мутные).

Для качественного и количественного определения препаратов используют спектрофотометрию в УФ-области. По ГФ подлинность левомицетина устанавливают по удельному показателю поглощения 0,002%-ного водного раствора при длине волны 278 нм. Левомицетина стеарат определяют эти же методом в спиртовых растворах при длине волны 272 нм; препарат должен содержать 51—55% левомицетина. Левомицетина сукцинат определяют этим же методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного раствора при длине волны 275 нм. Содержание левомицетина в препарате должно быть не менее 67 %. Кроме того, количественное определение левомицетина по ГФ выполняют нитритометрическим методом после предварительного восстановления в кислой среде цинковой пылью. В этих целях можно использовать и броматометрический метод с предварительным гидрированием нитрогруппы в аминогруппу с помощью цинковой пыли и соляной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Назначают при инфекционных заболеваниях, вызываемых чувствительной к препаратам микрофлорой. Левомицетина сукцинат, кроме орального применения, вводят внутримышечно, подкожно и внутривенно.

Производные арилоксипронаноламинов. Представитель этой группы анаприлин растворим в воде и этаноле, мало — в хлороформе, практически не растворим в эфире. Растворы в воде дают опалес-ценцию, исчезающую при подкислении 2—3 каплями минеральной кислоты.

Подлинность анаприлина подтверждают путем сравнения ИК-спектра со спектром стандартного образца. Спектр поглощения раствора препарата в метаноле (20 мкг/мл) имеет в УФ-области максимум при 209, 306 и 319 нм.

Количественное определение проводят при помощи неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты раствора ацетата ртути в том же растворителе. Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатором — кристаллический фиолетовый.

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре.

Используют как антиаритмическое средство, а также при стенокардии и гипертонии.

Йодированные производные арилалифатических и ароматических аминокислот. К этой группе относится гормон тироксин, выделенный из щитовидной железы животных. Фармакопейный препарат тиреоидин получают измельчением обезжиренных и высушенных щитовидных желез убойного скота. Препарат содержит в основном гормоны 1-тироксини 1-3,5,3'-трийодтиронин (активнее в 3-5 раз).

Для установления подлинности тиреоидин по ФС сжигают в колбе с кислородом и в качестве поглощающей смеси используют раствор крахмала, содержащего 0,2 % сульфаминовой кислоты. Затем содержимое колбы охлаждают (энергично встряхивая); поглощающийся слой окрашивается в синий цвет.

Из примесей определяют жир (не более 2 %) и йодиды. Содержание йода определяют, как и при испытании подлинности, — методом сжигания в кислороде (ГФ XI, вып. 1, с. 181). Препарат должен содержать 0,17—0,23% органически связанного йода.

Препарат хранят по списку Б в хорошо укупоренных банках темного стекла.

Используют для лечения гипофункции щитовидной железы.

1.2.2.3 АЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (ЦИКЛОАЛКАНЫ)

Терпены. Это — углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных растений. Общая суммарная формула всех терпенов является кратной от С5Н8, т. е. (CsH8)n. Они имеют ациклическую и циклическую структуру, которые могут, в свою очередь, иметь моно- и бициклы. В лечебной практике используют моноциклические и бициклические терпены (так классифицируют лекарственные вещества этого класса).

Препараты моноциклических терпенов. К данной группе препаратов относятся ментол, валидол и терпингидрат, которые по химическому строению представляют производные гидроароматического углеводорода — ментана.

Ментол получают из мятного масла и синтетически. Валидол — это 25%-ный раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Терпингидрат получают из скипидара, основным компонентом которого является пинен.

Ментол и терпингидрат — бесцветные кристаллические вещества, валидол — жидкость. Ментол и терпингидрат мало растворимы в воде, валидол — не растворим. В этаноле ментол и валидол легко растворимы, терпингидрат растворим. В отличие от терпин-гидрата ментол легко растворим в эфире, жирных маслах, вазелиновом масле.

Для идентификации ментола и валидола НТД рекомендует цветную реакцию с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Появляется желтое окрашивание, которое при добавлении воды переходит вмалиново-красное. Терпингидрат при добавлении концентрированной серной кислоты образует мутный осадок и приобретает характерный запах. Он может образовывать окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). При растворении остатка в бензоле он окрашивается в синий цвет.

Количественное определение ментола основано на ацетилирова-нии уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кислоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор — фенолфталеин).

В валидоле количественно определяют содержание метилового эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 1 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником). Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором соляной кислоты (индикатор фенолфталеин). Для определения терпингидра-та в таблетках рекомендован гравиметрический метод, основанный на извлечении его этанолом, удалении последнего при нагревании на водяной бане, высушивании остатка до постоянной массы в эксикаторе и взвешивании.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 15 "С.

Ментол применяют наружно и внутрь при воспалении верхних дыхательных путей, терпингидрат — как отхаркивающее, а валидол — как спазмолитическое средство.

Препараты бициклических терпенов. Природный бициклический терпен — камфору и ее производные — бромкамфору и кислоту сулъ-фокамфорную применяют в лечебной практике. Вещества представляют собой производные углеводорода камфана (борнилана). Камфора — кетопроизводное камфана. Ввиду наличия в молекуле двух асимметрических атомов углерода существует ^/-камфора (правовращающийся изомер), /-камфора (левовращающийся изомер) и рацемическая камфора. Природную ^/-камфору получают из камфорного дерева, произрастающего в Японии и Китае (в основном на Тайване), путем отгонки водяным паром из измельченной древесины. Затем подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах. Синтетическую /-камфору получают из пихтового масла, а рацемическую — из пинена, содержащегося в скипидаре. Бромкамфору получают действием брома на камфору.

Камфора почти нерастворима, а бромкамфора мало растворима в воде, обе легко растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах. Кислота сульфокамфорная легко растворима в воде и этаноле, но мало — в эфире.

Для идентификации препаратов применяют реакции образования оксимов, фенилгидразонов, семикарбазонов благодаря наличию ке-тогруппы. Подлинность камфоры можно подтвердить по температурам плавления производных: я-нитрофенилгидразона (244 °С), 2,4-динитрофенилгидразона (162 °С), оксима (129 °С), семикарбазона (236 °С). Имеются способы идентификации спиртовых растворов камфоры и бромкамфоры методом УФ-спектрометрии, Камфора имеет максимум светопоглощения при 290 нм с незначительным удельным показателем поглощения (около 2), бромкамфора — при 306 нм (удельный показатель поглощения 4,34). Испытание на подлинность и количественное определение бромкамфоры основано на отщеплении атома брома от органической части молекулы. Подлинность кислоты сульфокамфорной подтверждают наличие сульфо- и кетогрупп. Испытание на подлинность и количественное определение камфоры рацемической для инъекций по ФС выполняют методом ГЖХ. Кроме того, для количественного определения используют метод нейтрализации в водной среде (индикатор фенолфталеин). Способ количественного определения камфоры основан на ее взаимодействии с определенным количеством гидроксиламина.

Препараты хранят в хорошо укупоренных банках в прохладном месте (учитывая их летучесть). Применяют в качестве стимуляторов ЦНС (аналептики) и кардиотонических средств.

Производные циклогексана. Циклогексенилизопреноидные витамины (ретинолы). Содержат триметилциклогексеновый цикл, связанный с тетраенольной цепью, которая имеет спиртовую или альдегидную группы. Основной представитель — ретинол (аксерофтол, витамин А). Природный ретинол — транс-изомер; известны также ^нс-изомеры, обладающие А-витаминной активностью.

Основной источник получения витаминов комплекса А - печень рыб, которую после измельчения обрабатывают 25%-ным раствором натрия гидроксида при 82—85 "С и рН 9,0—10,0. В результате гидролиза разрушается связь ретинола с белками и он извлекается печеночным жиром. Полученный концентрат очищают хроматографи-ческим методом, и извлекают ретинол дихлорэтаном. Растворитель отгоняют, а ретинол подвергают перекристаллизации. В ГФ включен препарат ретинола ацетат, который практически не растворим в воде, растворим в органических растворителях и жидких маслах. Это — белые или бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 53-57 "С.

Подлинность ретинола ацетата устанавливают цветной реакцией с хлоридом сурьмы (III) в хлороформном растворе. Образуется межмолекулярный комплекс, окрашенный в интенсивно-синий цвет с максимумом светопоглощения в области 620 нм. С помощью этой реакции проводят и его количественное определение спектрофото-метрическим или фотоколориметрическим методом в абсолютном спирте.

Препарат хранят в запаянных ампулах, в темном месте, при температуре не выше 5 °С (ввиду легкой окисляемости). Растворы ретинола в масле хранят по списку Б в заполненных доверху, хорошо укупоренных склянках оранжевого цвета, при температуре не выше 10 "С. Применяют при гипо- и авитаминозах.

Циклогексанолэтиленгидриндановые витамины (кальциферолы). Имеется несколько витаминов группы D: D3, D3, D4, Ds, D6, D7. Природные витамины D2 и D3, как и ретинолы, содержатся в печени и жировой ткани рыб и в небольшом количестве в яичном желтке, икре, сливочном масле, молоке.

Провитамином эргокальциферола служит эргостерин, который получают экстракцией из дрожжей. При УФ-облучении эргостерина получают ряд препаратов, в т. ч. эргокальциферол. В лечебной практике получают производные эргокальциферолов: эргокальциферол, дигидротахистерол, оксидевит.

Эти препараты практически нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы (дигидротахистерол) в этаноле. Трудно и медленно (эргокальциферол умеренно) — в растительных маслах.

Испытание на подлинность препаратов по МФ и ФС выполняют, измеряя спектр УФ-поглощения этанольных растворов в области 240— 280 нм. Эргокальциферол и оксидевит имеют максимумы поглощения при 265 нм, а дигидротахистерол — при 242,5; 251 и 260,5 нм. УФ-спектрофотометрию используют для количественного определения эргокальциферола и оксидевита (при 265 нм), дигидротахистерола (251 нм). Растворитель — этанол. Расчет содержания препаратов выполняют относительно ГСО.

Реактивом для определения эргокальциферола, как и ретинола, служит раствор хлорида сурьмы (III), но образуется не синее (у ретинола), а оранжево-желтое окрашивание. ГФ рекомендует при выполнении реакции на эргокальциферол добавлять к реактиву 2 % аце-тилхлорида (появляется оранжево-желтое окрашивание).

Препараты хранят по списку Б в герметически укупоренных, доверху заполненных склянках оранжевого стекла, в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 10 °С. Используют при нарушении D-витаминного обмена.

Стероидные гормоны и их полусинтетические аналоги. Кортикостероиды и их полусинтетические аналоги. По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минерало-кортикостероиды и глюкокортикостероиды. Первая группа активно регулирует минеральный обмен и слабо — углеводный и белковый обмены. Вторая группа активно регулирует углеводный и белковый обмены и слабо — минеральный. Наиболее широко из минералокор-тикостероидов применяют дезоксикортикостерона ацетат, а из глю-кокортикостероидов — кортизона ацетат, гидрокортизона ацетату его полусинтетический аналог преднизалон и галогенопроизводные пред-низолона. Источники получения препаратов — либо надпочечники убойного скота, либо природные вещества стероидной структуры, например холестерин, который считают предшественником кортико-стероидов в организме.

Структурная основа стероидных гормонов — гидрированный скелет углеводорода циклопентанофенантрена.

Кортикостероидные препараты представляют собой белые кристаллические вещества с желтоватым или кремоватым оттенком, без запаха, практически нерастворимы в воде, трудно или мало — в большинстве органических растворителей. Дезоксикортикостерона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Кортикостероиды и их аналоги правовращающиеся оптические изомеры.

В испытаниях (ГФ) кортикостероидов имеется много общего. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора препаратов и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами а-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной. Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой по окраске продукта. Дезоксикортикостерона ацетат дает красную окраску (после нагревания до 80—90 °С), кортизона ацетат — вначале бесцветную, переходящую в желтую, гидрокортизон — желтую и преднизолон — зеленую, переходящую в красную. Имеются и другие реакции, отличающие препараты.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11