Заместительная терапия при муковисцидозе

Норма липазы для взрослых - 0 до 190 Ед/мл.

При остром панкреатите уровень липазы в крови увеличивается через несколько часов после острого приступа до 200 раз.

Определение липазы составляет основу диагностики панкреатита одновременно с анализом уровня а-амилазы в крови.

Повышение уровня липазы может означать следующие заболевания:

v  панкреатит, опухоли, кисты поджелудочной железы

v  хронические заболевания желчного пузыря, желчная колика

v  инфаркт, непроходимость кишечника, перитонит

v  костные переломы, ранения мягких тканей

v  рак молочной железы

v  почечная недостаточность

v  заболевания, сопровождающиеся нарушением обмена веществ, а особенно липидов – ожирение, сахарный диабет, подагра

v  эпидемический паротит.

Повышение липазы в крови может быть следствием приема некоторых медицинских препаратов (барбитуратов и других).

Понижение уровня липазы может происходить при онкологических заболеваниях, кроме рака поджелудочной железы и при неправильном питании (избытке триглицеридов).

Оптимум действия большинства липаз лежит в области рН 7-9

Липаза панкреатическая (*246600, КФ 3.1.1.3, 10q26.1, ген PNLIP, ) гидролизует в кишечнике триглицериды. Ингибитор — соли жёлчных кислот, панкреатическая колипаза (*120105, 6pter–p21.1, ген CLPS) предупреждает этот эффект. Недостаточность фермента клинически проявляется мальабсорбцией длинноцепочечных жирных кислот

5. Методы исследования

Муковисцидоз представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма. В настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции чаще всего встречается муковисцидоз у 1 из 2000-2500 новорожденных.

Муковисцидоз - полиморфное по клинике (выраженности, степени тяжести и др.) заболевания, т.е. дефект предопределен еще до рождения ребенка. Однако нам удалось установить, что далеко не у всех заболевание начиналось с рождения, у многих больных клиническая картина претерпела определенную эволюцию в виде трансформации клинических форм болезни, изменения степени тяжести. Следовательно, кроме генетических факторов на течение болезни оказывает влияние совокупность факторов среды На основании этих рассуждений можно построить гипотетическую формулу, иллюстрирующую соотношение генетических и экологических факторов:

Фм = Σ(НMi + СMi) - Σ(HNj + CNj), где Фм - фенотип по признаку муковисцидоза; НMi - наследственные факторы муковисцидоза; СMi - средовые неблагоприятные факторы (диета, пневмония, инфекция и т.д.); HNj - наследственные благоприятные факторы, CNj - средовые благоприятные факторы (диета, лечение, диспансеризация и т.д.).

Из данной модели следует, что если Σ(НMi + СMi) > Σ(HNj + CNj), то проявление заболевания налицо, а если в данном уравнении поставить знак = или <, то больные будут фенотипически если и не здоровы, то по крайней мере иметь легкое течение заболевания. Этой формулой, кстати, можно объяснить и клинический полиморфизм муковисцидоза. С практической точки зрения для врача важно решать вопросы уменьшения факторов CMi и усиления факторов СMi. А в настоящее время появилась стратегическая возможность уменьшить давление фактора НMi за счет молекулярно-генетических методов и пренатальной диагностики.

Суммарное нарушение деятельности ионных каналов мембран клеток экзокринных органов приводит к изменению реабсорбции натрия и хлора, что в свою очередь способствует снижению объема водного компонента секрета желез и, как следствие, диспории - затруднению оттока и застою секретов экзокринных желез в выводных протоках, которая напрямую связана с нарушением реологии.

Нарушение переваривающей функции желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе определяют целый комплекс отклонений ряда систем и функций: витаминную недостаточность, повреждение систем гомеостаза, кроветворной и др. Вместе с нарушением расщепления и всасывания жиров снижается усвоение жирорастворимых витаминов.

Основной дефект муковисцидоза вызывает различные, порой весьма значительные изменения в деятельности желудочно-кишечного тракта у больных, поскольку данная система является средоточием экзокринной ткани. Достаточно назвать такие железы и органы, как слюнные и поджелудочная железы, желудок и печень, слизистая толстого и тонкого кишечника. Данная система представляет собой анатомическое и функциональное единство, подчиненное единой цели - обеспечению утилизации пищевых веществ и регуляции гомеостаза.

Дисфункция поджелудочной железы вторична и обусловлена закупоркой выводных протоков и ацинусов вязким секретом. У 75% больных содержание трипсина в сыворотке крови соответствовало хроническому панкреатиту, у 10% острому, а повышение липазы зависело от тяжести патологического процесса. У больных муковиспидозом происходит снижение секреции поджелудочной железой натрия, калия, хлоридов и воды. Уменьшение секреции бикарбонатов приводит к инактивации панкреатических энзимов и преципитации желчных солей на поверхности кишки, что в свою очередь нарушает солюбилизацию липидов.

При муковисцидозе обнаружено снижение жирных кислот не только в крови, но и в тканях (печени, легких, сердце). В наибольшей степени страдает переваривание жиров за счет снижения уровня панкреатической липазы. Дефицит трипсина и химотрипсина определяют нарушение всасывания белка. При этом обнаружено снижение активности энтерокиназы, выполняющей основную роль в превращении трипсиногена, химотрипсина и прокарбопептидазы в их активные формы. Все это приводит к дисбалансу аминокислот в крови (увеличение суммы заменимых на 11% и снижение суммы незаменимых на 27%). Неадекватное переваривание и абсорбция протеинов и растворимых в жирах витаминов приводит к снижению уровня трансферрина и преальбумина.

По состоянию кислотности и ферментативной активности желудочного сока можно считать, что способность желудка к перевариванию пищи не нарушена, кроме снижения объема желудочного и дуоденального сока с наличием большого количества слизи.

Стеаторея ведет к потере кальция со стулом, который выделяется в виде мыла, поскольку в кишечнике имеет место омыление кальция неадсорбированными жирными кислотами. Вследствие этого может развиться гипокальциемия, а иногда и тетания.

Таким образом, нарушение деятельности желез пищеварительной системы при муковисцидозе определяет целый ряд вторичных изменений переваривания и всасывания пищевых продуктов.

Клиническая картина муковисцидоза весьма полиморфна и складывается из симптомов поражения различных органов и систем, выраженных в неодинаковой степени. При анализе пропорций больных обнаруживалось слабое развитие подкожно-жирового слоя, увеличение окружности грудной клетки, снижение роста. Развитие дистрофии у больных напрямую связано с нарушением деятельности системы пищеварения, при этом характерным является то, что гипотрофия развивается на фоне нормального или даже повышенного аппетита. Хотя мышечная масса у больных муковисцидозом снижена, абсолютная скорость деградации мышечных белков не изменена.

У больных детей с классической кратиной муковисцидоза довольно рано формируется характерный внешний вид - кукольное лицо, расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот (нередко отмечается пупочная грыжа), худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев рук и ног в виде "барабанных палочек", сухая, серовато-землистого цвета кожа. Из других общих симптомов можно указать на сопутствующую дисфункцию зрачка глаза, а также поражение глаз по типу ночной слепоты с характерными изменениями глазного дна, ликвидирующимися назначением витамина А.

Клиническая картина респираторного синдрома складывается из сочетания ряда симптомов: кашель, которому при обострении бронхолегочного процесса, как правило, сопутствуют одышка и цианоз, непереносимость физической нагрузки и одышка, наличие постоянно или часто выслушиваемых влажных и сухих хрипов в легких, даже вне обострения бронхолегочного процесса.

Изучение клинической картины муковисцидоза у взрослых и подростков показало, что с возрастом происходит сглаживание манифестации болезни, при этом возрастает количество редких проявлений заболевания и осложнений. Нам удалось зарегистрировать симптомы, свойственные только подросткам и взрослым. В основном это касается репродуктивной системы: задержка полового развития, бесплодие, хронический простатит. Весьма важным, на наш взгляд, является постулирование того положения, что симптомы муковисцидоза взрослых складываются не только из случаев проистекающих из раннего детского возраста, но также возможно начало клинических проявлений в гораздо более позднем возрасте. Степень выраженности изменений физической работоспособности коррелирует с массой тела.

Клиническую картину поражения желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе определяет изменение физико-химического состава секретов пищеварительных желез и связанный с этим синдром мальабсорбции и мальдигестии.

Косвенным проявлением кишечного синдрома является снижение массы тела, причем тем значительнее, чем ниже уровень интестинальных ферментов. Характерным для муковисцидоза считается развитие гипотрофии на фоне нормального или даже повышенного аппетита. Данное наблюдение может быть полезным при проведении дифференциальной диагностики с другими энтеропатиями.

Методы исследования

1.Проба с d-ксилозой позволила нам оценить степень всасывания углеводов как в тощей кишке (порция 1), так и в дистальных отделах тонкой кишки (порция 2). У обследованных нами больных суммарный средний показатель пробы с d-ксилозой оказался сниженным - 22,61±3,1% за счет нарушения всасывательной функции и начальных (12,68±1,9%) и дистальных отделов (9,93±3,4%) тонкого кишечника.

У части больных отмечались боли в животе за счет скопления газов в кишечнике. Явления метеоризма определяют при физикальном обследовании - увеличенный живот, одной из причин которого является гипотония мышц.

В наших наблюдениях мы встретили три случая позднего илеуса (эквивалента мекониального илеуса), что проявлялось в виде инвагинации в промежутке между 1-м и 2-м годами жизни и привело к хирургическому вмешательству с резекцией части кишки.

В этих случаях в просвете кишечника обнаруживается замазкообразная масса типа мекония. Характерно, что данные больные перед развитием позднего илеуса не принимали панкреатических ферментов, что могло быть непосредственной причиной развития эквивалента мекониального илеуса.

Одним из отправных симптомов кишечного синдрома при муковисцидозе является нарушение стула. Наиболее характерным считается жирный, обильный, зловонный, замазкообразный серого цвета стул. Весьма неприятный запах испражнений связан с присутствием продуктов распада белков и порой бывает непереносим другими членами семьи. В момент диагностики муковисцидоза стеаторея была обнаружена у 87,5%, а азотистые потери у 19,1% больных.

Значительная стеаторея проявляется появлением на пеленках и белье трудно отстирываемых пятен, плохим смыванием кала со стенок горшка или даже видимых на глаз капелек жира. Скопление вязкого клейкого секрета желез кишечника и хорошее всасывание воды приводят к уплотнению каловых масс и определяют у части больных склонность к запорам или, что бывает чаще, особенно у больных старших возрастных групп, чередованию запоров и неустойчивого стула, исчезающих самостоятельно, но, как правило, повторяющихся вновь.

Вследствие таких нарушений дефекации, а также метеоризма, снижения тонуса мускулатуры промежности, могут возникать вторичные аноректальные осложнения: анальные трещины и выпадение прямой кишки - у 19% больных. Как нам удалось отметить, подбор адекватной дозы ферментов приводил к постепенному исчезновению этого симптома. Следовательно, это может избавить больного от неоправданного хирургического вмешательства.

У всех больных муковисцидозом с кишечным синдромом определяется ассоциированный дисбактериоз кишечника в сочетании с низкой активностью энтерокиназы и ЩФ в кале, что указывает на нарушение синтеза ферментов в тонкой кишке.

Как правило, дистрофия при муковисцидозе сопровождается различными проявлениями полигиповитаминоза, в основном жирорастворимых витаминов; у 25% больных с тяжелым течением кишечного синдрома развивается вторичная целиакия и дисахаридазная недостаточность.

2.Рентгенологическое исследование выявляет скопление газа в петлях тонкой кишки, гипотонию и гипомоторную дискинезию в различных отделах, скопление слизи в просветах кишки, иногда "замывающий" рельеф и складки слизистой оболочки. Рельеф двенадцатиперстной кишки грубый, беспорядочный, реже ячеистый, в виде сот, заполненных слизью, кистозный пневматоз толстых кишок, изъязвление тонкого кишечника.

3.Эхографическое исследование поджелудочной железы позволило выявить изменения у 42-74% пациентов с муковисцидозом, из которых у 90,5% был получен усиленный эхосигнал; у 3,6% обнаруживались кисты и у 1,4% больных расширение протоков железы. В нашей серии наблюдении (51 больной) обнаружить макрокисты в поджелудочной железе удалось у 5-ти больных, повышение эхосигнала у 18-ти, увеличение железы у 7-ми из 51 обследованного больного.

Изучение расхода энергии в покое у больных от 8 до 35 лет показало его повышение, коррелировавшее со снижением функции легких и уровнем жира тела. Уровень энергозатрат у больных составил 876-950 ккал по сравнению с 758 ккал в контрольной группе здоровых, то есть в среднем на 25% выше. Следовательно, при муковисцидозе отмечается увеличение потребности в энергии, последнее в свою очередь влияет на состояние питания.

Из чего же еще складывается нарушение баланса энергии у больных муковисцидозом?

Любое заболевание, которое приводит к разрушению или утрате большей части паренхимы поджелудочной железы может обусловить развитие сахарного диабета. К таким заболеваниям относится и муковисцидоз. Отмечено, что риск развития сахарного диабета у больных муковисцидозом в 10 раз выше, чем у здоровых.

Другим важным аспектом метаболических осложнений муковисцидоза является нарушение функциональной деятельности щитовидной железы. Интерес к изучению ее функции обусловлен еще и тем обстоятельством, что поражение желез желудочно-кишечного тракта может приводить к белково-калорийной недостаточности, поскольку недопоступление ферментов поджелудочной железы обуславливает недостаточное усвоение пищевых веществ. При белково-калорийной недостаточности в организме отмечаются определенные изменения уровней гормонов щитовидной железы: снижается уровень Т3 при увеличении обратимого Т3 и Т4. Нами было проведено изучение функции щитовидной железы посредством определения уровней Т3, Т4, ТГГ и ТСГ в сыворотке крови методом РИА. Как показали результаты, у больных имелось существенное снижение уровней Т4 по сравнению с контрольной группой здоровых детей аналогичного возраста (97,8±6,3 и 161,63±12,98 нмоль/л соответственно, р<0,01) и Т3 (1,3±0,04 и 1,98±0,12 нмоль/л, р<0,05). Концентрация ТТГ, напротив, была повышена до 9,72 ME/ml против нормы - 4,27±0,7, р<0,001). Содержание ТСГ оказалось в пределах нормативных колебаний - 18,8 мкг/мл.

Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных муковисцидозом имеется изменение функциональной деятельности щитовидной железы, которое можно расценить как биохимический гипотиреоз. Возможно, в данном случае имеет место механизм уменьшения конверсии Т4 в Т3, предназначенный для защиты организма от избыточной метаболической стимуляции, а отмеченные изменения можно расценить как биологически целесообразную реакцию для сохранения гормонального равновесия у этих больных. Это становится понятным в свете полученных данных по ограничению расхода энергии в покое.

Как указывалось выше, одним из регуляторов выделения солей с потом является пролактин. М. Robertson et al. [38] считают повышение активности ПЛ у больных муковисцидозом следствием усиленной продукции его в DEE клетках, поскольку в клетках эпителия легких больных количество гранул ПЛ было увеличено. S. Wiersbitzky et al. [40] допускают несколько возможностей реализации ПЛ в патогенезе муковисцидоза, в том числе: повышение ПЛ в сыворотке крови; ненормальная структура ПЛ; изменение ПЛ-рецепторов; изменение внутриклеточного процессинга (метаболизма) ПЛ; косвенное влияние ПЛ на кальмодулин.

Проведенное нами исследование сывороточного уровня ПЛ у пациентов с муковисцидозом установило его повышенную концентрацию - 402,1±10,3 mU/ml по сравнению с нормативным уровнем. При этом корреляционный анализ показал, что имеется связь между уровнями ПЛ в крови и хлоридов в поте (r=0,51, р<0,02). Нам представляется возможным считать повышение ПЛ и как один из моментов патогенеза нарушений электролитов при муковисцидозе. Полученные результаты демонстрируют, что ПЛ играет роль не только как регулятор лактации, но и как регулятор транспорта хлоридов в клетках потовых желез - гидротоцитах.

Таким образом, системное поражение экзокринных желез организма при муковисцидозе вызывает значительные сопряженные изменения эндокринных желез. Однако они носят, как правило, вторичный, адаптивный характер, определяемый белково-калорийной недостаточностью, электролитными нарушениями и т.д.

По мнению Н.И. Капранова и соавт. с появлением Креона существенно изменился прогноз муковисцидоза и продолжительность жизни больных.

6.Ход и результаты исследования

В данной работе представлены результаты использования препарата Кreon у 24 больных со смешанной и кишечной формами муковисцидоза в возрасте от 7 до 19 лет, нуждающимися в постоянной заместительной терапии панкреатическими энзимами. Кreon назначался в средней дозе 9 тыс FID.u./кг массы тела. Оценка эффективности проводилась на основании субъективных (боль, толерантность к пище, метеоризм) и объективных (частота и консистенция стула, копроцитограмма, иодолиполовая проба Jones, тест Швахмана) данных, зафиксированных до и после 3-недельного курса лечения.

Как показали результаты исследования на фоне лечения больные отмечали уменьшение и исчезновение болей в животе, улучшение аппетита, уменьшение явлений метеоризма. Вместе с тем мы разделяем мнение К. Роллса и соавт.(1996), что улучшение нутритивного статуса вследствие энзимотерапии отмечается снижение частоты и тяжести обострения бронхолегочного процесса у больных со смешанной формой болезни.

В течение курса лечения препаратом Кreon у больных значительно уменьшилась частота стула и изменилась его консистенция (табл 4.).

Нормализация характера стула привела к тому, что у всех 4-х больных с выпадением прямой кишки данное аноректальное осложнение исчезло.

У всех больных после лечения в копроцитограмме исчез нейтральный жир. О нарушении переваривания жира более точно можно судить по данным иодолиполовой пробы, суть которой заключается в обнаружении иода в разведениях мочи от 1 : 1 до 1 : 32 после перорального приема иодолипола. Установлено, что содержание иода в моче находится в прямой пропорциональной зависимости от уровня интестинальной липазы, поскольку в составе принимаемого внутрь иодолипола жир соединен с иодом.

Как показали результаты исследования после проведенного лечения у больных существенно улучшились показатели всасывания жира: среднегеометрическая разведения мочи до лечения составила 0,66±0,03 log2; после лечения - 1,23±0,04 log2 (p<0,001).

О протеолитической функции поджелудочной железы мы судили по результатам косвенного рентгенпленочного теста Швахмана, основанного на действии протеолитических ферментов разведенного кала на желатин засвеченной рентгеновской пленки: до лечения среднегеометрическая разведения кала равнялась 1,59±0,024 log2; после лечения - 2,01±0,03 log2 (p<0,001).

Таким образом, проведенное нами испытание ферментативного препарата Kreon на модели муковисцидоза, показало его высокую протеолитическую, липлитическую и амилолитическую эффективность, что подтверждено субъективными наблюдениями и объективными данными исследования интестинальной функции.

7. Выводы

Частота хронического панкреатита в общей популяции колеблется от 0,16 до 2,8% .

Клиническое разнообразие панкреатита зависит от степени выраженности панкреатической недостаточности, давности заболевания, частоты рецидивов и объема поврежденной паренхимы. В зависимости от этих факторов формируются различные типы патологической секреции.

Гиперсекреторный тип - прогностически более благоприятный, чаще других проявляется феноменом уклонения ферментов, характеризуется увеличением объема сока и активности ферментов в нем как в базальных, так и стимулированных порциях, но снижением резервных возможностей при стимуляции.

Гипосекреторный тип - характеризуется базально низким уровнем ферментов и уменьшением объема сока и истощением резервных возможностей. При этом типе секреции параллельно снижается амилолитическая активность в слюне до и после стимуляции, что связано с едиными механизмами регуляции ацинарной ткани обеих групп желез.

Обструктивный (обтурационный) тип - наиболее сложный для диагностики тип секреции, требующий проведения дополнительных исследований. Формируется при образовании препятствия оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку.

Ведущими симптомами в клинической картине хронического панкреатита является боль, признаки экскреторной ферментативной недостаточности поджелудочной железы, полифекалия, потеря массы тела. Нередко упорство течения хронического панкреатита определяется не столько болевым синдромом, сколько тяжестью нарушений экзокринной функции поджелудочной железы, приводя к мальгидратации и мальабсорбции, тяжелым метаболическим расстройствам. Вот почему коррекция внешнесекреторных Нарушений при панкреатите занимает значительное место в его комплексной терапии.

А.Р. Златкина и соавт (1996) использовали Kreon у 120 больных хроническим панкреатитом с симптомами упорной внешнесекреторной недостаточности, торпидной к действию других ферментных средств. Авторы смогли отметить эффект от проводимой терапии уже к концу 3-й недели лечения, что выразилось в уменьшении частоты и объема стула в сутки, уменьшении явлений метеоризма и снижении креатореи и стеатореи. В другом исследовании было показано, что прием больными хроническим панкреатитом только 3-х капсул Креона в день привел к снижению веса стула за сутки с 429 г/сут до 221 г/сут, а среднего содержания жира в стуле с 37,8 г/сут до 12,4 г/сут.

Таким образом, использование Креона в лечении хронического панкреатита показало его высокую эффективность, что диктует обязательное включение его комплексную терапию данного страдания.

Обзор литературы:

1.  Баранов А.А., Аболенская А.В. Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей. М.: Медицина, 1986. 192 с.

2.  Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. М. Медицина, 1978. 264с.

3.  Зайдман И.Г., Романенко Н.И., Лиханов А.В. и др. Опыт использования Креона в комплексном лечении больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.М., 1997. с.202.

4.  Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В. и др. Современная ферментная терапия хронического панкреатита// Российская гастроэнтерологическая неделя. МД 996.

5.  Капранов Н.И., Симонова О.М., Шабалова Л.Л. и др. Муковисцидоз. М ,1995. 49 с

6.  Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Креон в лечении муковисцидоза. М., 2000. 8 с.

7.  Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Бекетова Н.А. Обеспеченность жирорастворимыми витаминами и каротиноидами больных муковисцидозом//7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997. с.203.

8.  Климов П.К,, Барашкова Г.М. Физиология желудка: Механизмы регуляции. Л. :Наука, 1991. 256 с.

9.  Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. Л.: Наука, 1987. 152 с.

10.  Креон. Научная монография. М., 2002. 40 с.

11.  Лайтинен А. Автономный контроль бронхиальной обструкции//Лечение различных видов астмы М., 1988. с.55-69.

12.  Лейбсон Л.Г. Происхождение и эволюция эндокринной системы// Руководство по физиологии. Эволюционная физиология, ч.П.Л. :Наука, 1983. с.3-52.

13.  Пермяков Н.К, Подольский А.Е., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. М.. Медицина, 1974. 239 с.

14.  Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт Н.А. и др. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта. М.: Медицина, 1989. 496с.

15.  Роллс К., Илованович П., Хилл К. с соавт. Микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой в терапии муковисцидоза//6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996. с.503.

16.  Рымарчук Г.В., Полякова С.И. Коррекция панкреатической недостаточности у детей//РМЖ-2000, №4- С Л 79-181.

17.  Студеникин М.Я., Чупич В. Актуальные проблемы муковисцидоза М.: Медицина, 1977. 196с.

18.  Уголев А.М. Пищеварение и его приспособительная эволюция. М.: Высшая школа, 1961. 306 с.

19.  Уголев А.М. Физиология и патология пристеночного (контактного) пищеварения. Л.: Наука, 1967. 231 с.

20.  Уголев А.М. Энтериновая (кишечная гормональная) система. Л.: Наука, 1978. 126с.

21.  Федерман Д. (Ред.) Эндокринные проявления системных заболеваний. М. Д982. 256 с.

22.  Фролькис А.В. Энтеральная недостаточность. Л.: Наука, 1989. 2О7с.

23.  Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желез. М.: Изд. МГУ, 1986. 13Ос.

24.  Bohl G., WiUital G.H. Postoperative Substitutionstherapie bei exokriner Pankreasinsufficientz im Kindesalter//Der Kinderarzt. 1988.~N2. S.I52-155.

25.  Cinchi W, The CCK plasma concentration in CF patients before and after oral enzyme supplementation//Cystic fibrosis: gastrointestinal aspects, progress in therapeutic treatment. Praque, 1989. P.37-42.

26.  Di Magno E.R, Malagelada J.R., Go V.L. et al. Fate of orally ingested enzymes in pancreatic insuffiency//New Engl.J.Med.-1977.-Vol.296.-P. 1318-1322.

27.  Doring G. Immunological and bacteriological aspects of enzyme substitution in CF//Cystic fibrosis: gastriintestinal aspects, progress in therapeutic treatment. Praque, 1989. P.13-20.

28.  Elliot R.B. Malabsorption: treatment with modern pancreatic enzyme supplemets//The adult cystic fibrosis patient: problems and therapeutic progress. Copenhagen, 1991. P. 61-67.

29.  FDC Reports. High-dose pancrestic enzymes may require clinical trials to return to market following removal due to safety concerns; CF patient registry suggested. Pink Sheet 21 Feb 1994. P. 13-14.

30.  Gottschalk В., WunerUch P. Die Mukoviszidose (CF). Stuttgart:Thieme. 1992. 1OOS.

31.  Kraisinger M., Hochhans G., Stecenko A. et al Clinical pharmacology of pancreatic enzymes in patients with cystic fibrosis and in vitro performance of microencapsulated formolatios// J.Clin. Pharmacol. 1994. Vol.34.P. 158-166.

32.  KruegerK. S., Robertson М.Т., Hibnan В.С. Prolactin regulation of the arachidonic acid pathhway in peripheral blood lymphocytes of cystic fibrosis patients/7X1 International Cystic Fibrosis Congress.Ireland,1992.WP 26.

33.  Mossner J., Spiekennann G., Sommer С Are pancreatic acini regulated by prostaglandins?//Digestion. 1989. Vol.43,№3.P. ] 63.

34.  Lanttscsh P.G. Differential treatement of exorine pankreatic insuffiency in chronic pancreatitis// Pancreatic enzymes in health and disease. Springer-Verlag.Berlin. Heidelberg,! 991 .P. 191-208.

35.  Littlewood J.M. The effects of modem dietary management, pancreatic enzymes and inceased vitamin supplementation in cystic fibrosis//Cystic fibrosis: gastrointestinal aspects, progress in therapeutic treatment Praque, 1989. P.63-77.

36.  Littlewood J.M. Pancreatic enzymes in cystic fibrosis//Pancreatic enzymes in health and disease. Ed.P.G. Lanlisch. Springer-Verlag.Berlin. Heidelberg,! 991 .P. 177-189.

37.  Otte P., Ridder P., Dageforde J. In-vitro-Untersuchungen zur Pankreasenzymsubstitution//Dtsch.med. Wschr. 1987 .Bd. 112. S.I 498-1502.

38.  Robertson M.Т., Gunski M.R., Gonzales E. et al. Increased prolactin immunoreactivity and bioactivity in cystic fibrosis//XI International Cystic Fibrosis Congress.Ireland,1992.WP 8.

39.  Rudmann M.A. Kreon. Pancreatic enzymes for replacement therapy. Hannover, 1994. 26 P.

40.  WiersbUzky S., Battke E. H., Weber A. et al Serum Prolactm Konzentration bei Mukoviscidose Kindem/TMukoviscidose 1989 Ergebnisse aus Grundlagenforschung und Khmk CF-Symposimn Wildbad,1989 S 136-138

8. Приложение