Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0,24-5% больных, находящихся на стационарном лечении. Их причины – желудочно-кишечные кровотечения и осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов), другие кровотечения (при применении цитостатиков), апластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС), поражения печени (наиболее часто при применении противотуберкулезных и психотропных препаратов, цитостатиков, тетрациклина), анафилактический шок (особенно при применении пенициллинов и новокаина), поражения почек (при приеме НПВС, аминогликозидов), снижение резистентности к инфекциям (при назначении цитостатиков, глюкокортикоидов).

Особенно часто лекарственные осложнения развиваются в следующих группах риска:

- пациенты с нарушениями функции печени и почек

- пациенты, принимающие несколько лекарственных препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом

- пациенты пожилого возраста, что связано с самолечением, одновременным приемом большого количества лекарственных препаратов (при применении 4-5 препаратов лекарственное взаимодействие развивается у 4,5% пациентов, 20 препаратов – у 40-45%), возрастными изменениями функций организма. Поэтому больным пожилого и старческого возраста необходимо снижение дозы иногда в 1,5-2 раза

- беременность; лекарственная терапия у беременных должна подбираться с особой осторожностью, особенно ЛС, обладающих тератогенным действием.

Классификация побочного действия ЛС.

1.  Токсические эффекты.

Передозировка ЛС может быть связана с различными причинами. Одна из них – рекомендуемые дозы препаратов ориентированы на человека с массой тела 60-70 кг, что не учитывается при назначении их пациенту со значительно меньшей массой. Еще одной причиной могут быть заболевания печени, т.к. снижается интенсивность метаболизма препаратов, почек – замедляется выведение из организма ЛС. Также прием препарата (нифедипина) на «пустой желудок способствует быстрому всасыванию препарата и достижению пиковой концентрации в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожи.

2.  Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС: ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, суперинфекция и дисбактериоз при применении антибиотиков, синдром отмены (клофелин).

3.  Аллергические реакции – измененный иммунный ответ, проявляющийся в развитии гиперчувствительности организма к аллергенам в результате предшествовавшего контакта. Составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение лекарственных средств, наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (бронхиальная астма, поллиноз, грибковые поражения).

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС (полноценные аллергены, например вакцины и сыворотки, инсулин, или приобретающие антигенные свойства после связи с белками). ЛС может стать аллергеном в результате трансформации при хранении. Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие NH 2- группы и Cl-, связанные с бензольным кольцом (прокаин, синтомицин). Риск развития лекарственной аллергии при пероральном приеме препарата ниже, чем при других путях введения, и максимален при внутривенном введении.

4.  Идиосинкразия – генетически обусловленная, извращенная реакция на первое введение ЛС, связанная с генетически детерминированными дефектами ферментативных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, ацетилсалициловую кислоту.

5.  Психогенные эффекты (например, головная боль, потливость) – лекарственная зависимость. Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иногда) физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или перодическом приеме определенных ЛС для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать неприятных симптомов, возникающих без приема этого ЛС. Лекарственная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Характерно одновременное развитие толерантности.

Синдром психической зависимости – состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без синдрома абстиненции.

Синдром физической зависимости – состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приема ЛС или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающих наркотическим эффектом.

6.  Ятрогенные эффекты (например, при полипрагмазии, неправильном введении лекарственных препаратов).

При развитии лекарственных побочных реакций следует отменить вызвавший их препарат или снизить его дозу, а также провести десенсибилизацию и симптоматическую терапию.

Тема 5: Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств – изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другими ЛС, пищей, алкоголем и курением.

Клинически значимы взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии.

На взаимодействии ЛС, повышающем эффективность и/или безопасность фармакотерапии, основано рациональное комбинирование ЛС.

Примеры рациональных комбинаций ЛС

Нерациональные комбинации ЛС снижают эффективность фармакотерапии. Например, НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

Потенциально опасные комбинации ЛС – взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Эти комбинации могут привести к снижению безопасности фармакотерапии, к развитию тяжелых нежелательных лекарственных реакций, представляющих угрозу для жизни больного или увеличивающих расходы на лечение.

Различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие – влияние одного ЛС на фармакокинетику другого. Результат взаимодействия – изменение концентрации ЛС в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма, выведения.

Взаимодействие при всасывании.

Этот вид взаимодействия ЛС может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в ЖКТ. Взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приеме или при интервале между приемами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его можно избежать, если между приемами делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т ½ (менее 12 ч).

Изменение всасывания в ЖКТ одних ЛС под действием других происходит в результате:

- образования хелатных соединений и комплексов (активированный уголь – неотъемлемый компонент терапии отравлений ЛС; тетрациклин образует в жкт не всасывающиеся хелатные соединения с ионами алюминия, висмута, кальция, железа, поэтому его всасывание уменьшается при сочетании с антацидами, препаратами висмута или железа, а также молочными продуктами, т.к. они богаты кальцием),

- изменения рН желудочного содержимого: антациды, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонного насоса тормозят всасывание слабых кислот, например кетоконазола и других противогрибковых препаратов, непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов, барбитуратов (практически полностью препятствуют развитию снотворного эффекта);

- изменения моторной функции ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка при приеме прокинетиков (метоклопрамида, домпиридона) обычно увеличивает скорость всасывания быстровсасывающихся ЛС (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, пропранолола), поскольку ЛС быстрее поступает в тонкую кишку с большой поверхностью всасывания, что может привести к быстрому развитию терапевтического эффекта. В тоже время прокинетики уменьшают всасывание медленно всасывающихся ЛС (дигоксина, циметидина). При стимуляции сокращений кишечника (слабительные) всасывание и биодоступность многих ЛС снижается. При удлинении времени прохождения ЛС по ЖКТ при приеме наркотических анальгетиков, блокаторов Н1- гистаминовых рецепторов может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следовательно повысится риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Взаимодействие при распределении.

Распределение ЛС зависит от степени кровоснабжения органов и тканей. При ХСН в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого диуретика достигает точки приложения, и диуретический эффект ослабляется. Применение ЛС с положительным инотропным действием (сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучшению кровоснабжения почек и к усилению эффекта петлевых диуретиков.

Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови. Многие ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток ЛС с более высоким сродством к белкам крови способно вытеснить из связи с ними другое ЛС, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные эффекты.

Взаимодействие при метаболизме (биотрансформации).

ЛС могут вызывать как повышение активности ферментов метаболизма ЛС, так и ее снижение. При снижении активности ферментов (ингибировании) концентрация ЛС в крови повышается, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Фторхинолоны ингибируют фермент участвующий в метаболизме теофиллина, поэтому при сочетании этих препаратов концентрация теофиллина в крови повышается в 4-5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. Сочетание варфарина и сульфаниламидов приводит к усилению антикоагулянтного эффекта и повышению риска кровотечений.

Взаимодействие при выведении.

Взаимодействие при выведении может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. Сочетание ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к развитию нежелательных лекарственных реакций. Фуросемид повышает концентрацию аминогликозидов и повышает риск их нефротоксичности. Аминогликозиды вследствие уменьшения количества функционирующих клубочков могут способствовать накоплению в организме других ЛС, например дигоксина.

Фармакодинамическое взаимодействие – влияние одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффекта другого ЛС.

В зависимости от конечного результата фармакодинамического взаимодействия ЛС различают антагонизм и синергизм.

Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фармакологических эффектов одного или обоих ЛС. Примером может служить снижение нестероидными противовоспалительными препаратами эффективности антигипертензивных ЛС (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов.

Синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого ЛС в отдельности. В результате синергического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты. Например, пропранолол и верапамил оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действия, а также угнетают AV-проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может быть причиной осложнений терапии. Гипогликемическое действие нисулина может значительно усилиться пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины), что иногда используют в лечебных целях, но с осторожностью, так как может развиться тяжелая гипогликемия. Комбинированное применение теофиллина с агонистами β2-адренорецепторов оказывает более сильное бронхорасширяющее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом повышается риск развития нарушений ритма сердца. Изменение кишечной микрофлоры, вызываемое антимикробными средствами, приводит к нарушению синтеза ими витамина К и, тем самым, потенцирует эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Взаимодействие ЛС с компонентами пищи.

При приеме ЛС внутрь их взаимодействие с компонентами пищи происходит в основном на уровне всасывания. Может возникнуть замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного препарата в кишечнике. Например, пища замедляет развитие анальгезирующего действия ненаркотических анальгетиков, эффектов блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке (соки, напитки, содержащие кофеин) тормозят всасывание эритромицина и пенициллинов, а повышающие рН (молоко и молочные продукты) – всасывание клотримазола, кетоконазола.

Продукты, содержащие кальций (молоко, сыры, мороженое, йогурт), образуют с ЛС невсасывающие хелатные комплексы, угнетают всасывание тетрациклинов, ципрофлоксацина.

Животные жиры способствуют всасыванию теофиллина, углеводы – снижают.

Употребление продуктов, содержащих большое количество соли и антигипертензивных ЛС приводитк снижению эффективности последних. Продукты, содержащие калий (сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут способствовать гиперкалиемии при применении спиронолактона, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приема пищи.

Лекарственные средства, которые следует принимать натощак (за 1 час до еды или через 3 часа после еды): ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины.

Лекарственные средства, которые следует принимать во время еды: ацетилсалициловая кислота, НПВС, глюкокортикоиды, гризеофульвин, интраконазол.

Лекарственные средства, которые следует принимать до еды (за 30 мин): пероральные гипогликемические средства.

Взаимодействие ЛС с компонентами табачного дыма.

Распространенность курения в России одна из самых высоких в мире. Табачный дым содержит более сотни химических соединений, способных изменять фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. Наибольшее влияние на фармакокинетику оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. ПАУ ускоряют метаболизм теофиллина, кофеина, пропранолола, некоторых психотропных препаратов и снижают их концентрацию в крови, ослабевает их действие. Никотин ослабляет гипотензивный и антиангинальный эффект β-блокаторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем.

Взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным нежелательным лекарственным реакциям. Основной путь биотрансформации алкоголя – окисление его в печени с участием ферментов. Ряд ЛС (метронидазол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол) угнетают активность этих ферментов, поэтому при приеме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается синдром, проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением). При проведении фармакотерапии перечисленными средствами следует предупредить больного о недопустимости приема напитков и лекарственных форм, содержащих алкоголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания.

Алкоголь также влияет на метаболизм ЛС. При однократном приеме в больших дозах алкоголь повышает концентрацию в крови варфарина и усиливает его антикоагулянтный эффект. Длительное применение алкоголя вызывает снижение в крови варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, что приводит к ослаблению их эффектов и необходимости повышения дозы. На фоне хронического употребления алкоголя усиливается гепатотоксическое действие парацетамола.

Большое клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемое ЛС (наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, барбитуратами, блокаторами Н1-гистаминорецептов, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует действие клофелина, нифедипина, β-адреноблокаторов, нитратов. При сочетании перечисленных препаратов, особенно клофелина с алкоголем, может развиться коллапс. Алкоголь потенцирует также действие ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, что может привести к развитию геморрагических осложнений.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Тема 6: Клиническая фармакология антиангинальных средств

Angina pectoris (лат.) - это грудная жаба. Современное название этого заболевания - стенокардия. А препараты для ее лечения получили названия антиангинальные.

ИБС – заболевание, способное непосредственно вести к смерти или инвалидизации. В основе патогенеза - ишемия миокарда.

Главной причиной ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий с уменьшением их просвета или полной обтурацией, зависящее от возникновения дисбаланса между поступлением в субэндотелиальный слой холестерина (в основном в форме окисленных липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и удалением его оттуда с помощью ЛПВП. Окисленные ЛПНП (наряду с гипертонией) провоцируют вазоспазм и воспаление, дестабилизирующие бляшку. Клиника возникает, когда просвет коронарного сосуда перекрыт примерно на 70-80%.

Пути фармакологической коррекция ишемии могут быть следующими:

1. Снижение потребности миокарда в кислоте за счет:

1) снижения частоты сердечных сокращений;

2) снижения силы сокращения.

2. Снижение тонуса коронарных сосудов и, как следствие, усиление коронарного кровотока. Но большинство коронаролитиков вызывает “синдром обкрадывания”, то есть кровь из зоны ишемии оттекает в расширенные препаратом другие сосуды сердца, еще более обедняя ишемизированную зону кислородом и питательными веществами.

3. Улучшение реологических свойств крови и снижение риска тромбообразования.

4. Снижение прогрессирования атеросклероза и стабилизация существующих бляшек.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основные классы применяемых на современном этапе антиангинальных средств следующие:

1. Нитраты;

2. b - адреноблокаторы;

3. Блокаторы кальциевых каналов;

4. Препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и дезагрегаты.

Для лечения стабильной стенокардии (покоя и напряжения) - эти группы назначаются как в различных сочетаниях (1+2+3+4; 1+2+3; 2+3; 1+3 и т.д.), так и в качестве монотерапии при начальных стадиях заболевания. Охарактеризуем антиангинальные препараты.

1. НИТРАТЫ

Нитраты – классические антистенокардитические средства. Это, пожалуй, главные средства для терапии ИБС.

Фармакодинамика: венозная вазодилятация, в результате которой:

1) снимаются спазмы коронарных сосудов;

2) уменьшается нагрузка на миокард, т.к. кровь депонируется в расширенной венозной сети, и уменьшается возврат крови к сердцу.

Сосудорасширяющий эффект нитратов связан с высвобождением из исходной молекулы оксида азота, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке.

Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий – постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, снижается ударный объем, что вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

У больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитраты способствуют его снижению. Мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, увеличивается коллатеральный кровоток.

Другие эффекты венозных вазодилататоров – расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).

Выдающийся отечественный кардиолог Вотчал в 60-е годы обращался к своим больным: “Не терпите боль”.

Нитроглицерин – эталонный препарат. Таблетки нитроглицерина созданы для купирования приступов стенокардии. Их принимают под язык с интервалом рассасывания в 3-5 минут не только при первых признаках дискомфорта в области сердца, но и для профилактики ангинозной боли в ситуациях, которые, по опыту больного, могут ее спровоцировать (например, при выходе на морозную улицу).

Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата) в течение 15-20 мин не купировал приступ, необходимо исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 С, все фармакологические эффекты усиливаются.

Принимая таблетку, надо прекратить физическую нагрузку, желательно сидеть с опущенными вниз ногами. Хранить в непроницаемых для света флаконах, не более 6 мес.

Следует помнить, что нитроглицерин обладает чрезвычайно коротким Т1/2, равным 5 мин., нироглицерин разрушается ферментными системами печени буквально при первом прохождении через нее. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. Длительность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри, содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длительное действие (до 24 ч).

Для предупреждения приступов стенокардии назначают пролонгированные формы нитроглицерина.

Сустак, нитронг практически не используются, т.к. они короткодействующие, не контролируют приступы стенокардии в течение суток.

Производные изосорбида динитрата (нитросорбит, изокет, кардикет).

Нитросорбит 10-20 мг действует всего 3 часа, т.е. 6-8р в сут

Кардикет 20, 40, 60, 80, 120 мг (ретарды), макс сут доза – 240 мг, 2 раза в сутки.

Т.к. это нитроглицерин, возможны расширение вен черепа, головная боль, распирание. Поэтому лучше сочетать с циннаризином или стугероном.

Препараты изосорбида-5-мононитрата более эффективны:

мономак 20 и 40 мг, эфокс 10,20 мг 2 раза в сутки, эфокс-лонг 50 мг 1 раз в сут, моночинкве 10 мг 2 раза в сут в капс, по 40 и 50 мг 1 раз в сутки. Эти препараты могут работать и при плохом состоянии печени, т.к. они через нее не проходят.

Любые нитраты дают всего 5-6 нед, т.к. дальше развивается толерантность, эффекта нет. Надо делать перерыв. Для профилактики толерантности используют прерывистую схему дозирования (безнитратный период в плазме крови), например в 8ч утра и в 15 ч дня. 6-8 часовой безнитратный период предупреждает развитие толерантности.

Единственным отечественным препаратом, содержащим микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, обеспечивающим длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности является оликард-40-ретард.

Нитраты – симптоматическое лечение. Они не снижают риск развития ИМ.

Побочные эффекты:

1. Рефлекторная тахикардия.

2. Головные боли, снимающиеся приемом анальгетиков и не являющиеся противопоказанием к приему нитроглицерина.

Убедите больного в том, что головная боль после нитроглицерина не опасна, смертельна сердечная боль. Применение ментола, повышающего тонус вен головного мозга, ослабляет побочный эффект нитроглицерина.

3. Снижение АД, более выраженное при приеме препаратов в положении стоя. Поэтому рекомендуют принимать нитраты в положении сидя.

4. Важный побочный эффект нитратов – синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1-2 дня после прекращения приема нитратов.

Противопоказания:

1. Выраженная артериальная гипотония.

2. Повышенное внутричерепное давление.

3. Выраженная анемия.

4. Глаукома.

5. Гиповолемия.

Аналогом нитратов по механизму действия считается молсидомин (корватон). 2-8 мг в сут. Может быть активен при толерантности к нитратам.

2. b-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

b-адренорецепторы расположены в сердце, бронхах, кишечнике, матке. Именно эти органы и реагируют на прием b-блокаторов. b1-рецепторы расположены в сердце, мозге, ЮГА почек, b2-рецепторы – в бронхах, матке, ЖКТ, мочевом пузыре.

Неселективные b-блокаторы - это анаприлин (обзидан), пропранолол, вискен, соталол, надолол. Они уменьшают частоту сердечных, снижают артериальное давление, но обладают массой нежелательных воздействий на другие органы, поэтому:

1) могут вызвать бронхоспазм у лиц, страдающих бронхиальной астмой;

2) усиливают секрецию пищеварительных желез, ограничивающих применение при патологиях желудочно-кишечного тракта (язв. болезни, колитах и т.д.).

3) вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к гипогликемии, пролонгируют сахароснижающий эффект инсулина, что запрещает их использование при сахарном диабете.

Кардиоселективные b-блокаторы воздействуют только на сердце, уменьшая частоту сердечных сокращений, сократимость и напряжение миокарда, а, следовательно, и потребность миокарда в кислороде, снижается уровень артериального давления. Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты обладают антиаритмическим действием. Блокируя β1-рецепторы почек, они угнетают секрецию ренина, а следовательно и ангиотензина, что наряду со снижением сердечного выброса приводит к снижению АД и определяет эффективность β-блокаторов как антигипертензивных средств.

К ним относятся атенолол, бетаксолол, метопролол, бисопролол. Их осторожно можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, СД, нарушениях периферического кровообращения, беременности.

Наиболее широко при ИБС используется «родоначальник» группы – пропранолол. Хорошо исследовании и широко применяется при ИБС метопролол. Эффективная доза варьирует от20 до 160 мг в сут. Другие β-блокаторы при ИБС используют значительно реже, так как они слабее. Хорошим ориентиром считается ЧСС – желательно добиться 50-60 в покое и не выше 90-100 при физической нагрузке. Если больной начал лечиться β-блокаторами, прием препарата следует продолжать до тех пор, пока не появятся серьезные противопоказания.

Показания к применению:

1.  Стенокардия напряжения, острый ИМ.

2.  Артериальная гипертензия.

3.  Профилактика желудочковых и предсердных аритмий.

4.  Профилактика повторного ИМ.

5.  Профилактика внезапной смерти.

6.  ХСН (карведилол, метопролол, бисопролол).

7.  Системные заболевания с повышением влияния симпатической нервной системы – тиреотоксикоз, алкогольная абстиненция.

Все b-блокаторы обладают следующими побочными эффектами:

1. Ухудшение почечного кровотока.

2. Ухудшение липидного спектра крови: повышается уровень ЛПНП, а уровень ЛПВП – снижается, что ведет к повышению индекса атерогенности.

3. Вызывают синдром “отмены”, проявляющийся в тахикардии, повышении потребности сердца в кислороде после резкой отмены b-блокатора, грозящими осложнениями вплоть до инфаркта миокарда, гипертонического криза. Необходимо постепенное снижение дозы перед отменой 50% в 3 дня. Назначаются b-блокаторы так же постепенно, под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений, через 5 дней повышая дозу.

Рациональное сочетание препаратов этой группы с нитратами, которые вызывают тахикардию.

4. Синусовая брадикардия.

5. Артериальная гипотензия.

6. Усиление признаков нарушения периферического кровообращения.

7. Бронхоспазм.

8. Повышение сократимости беременной матки.

9. Гипогликемия.

10. ЖК расстройства.

11. Нарушение сна, депрессии, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

При применение кардиоселективных β-блокаторов частота и выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем неселективных.

Противопоказания.

1. Абсолютные:

- выраженная брадикардия в покое,

- атриовентрикулярные блокады,

- кардиогенный шок,

- отек легких,

- БА, обструктивный бронхит,

- артериальная гипотензия (сист. АД менее 100 мм РТ ст).

2. Относительные:

- сахарный диабет,

- язвенная болезнь в стадии обострения,

- нарушения периферического кровообращения,

- депрессивные состояния,

- беременность и кормление грудью.

3. АНТАГОНИСТЫ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ).

Классификация.

1.  Группа верапамила (производные фенилалкиламина) – веропамил, изоптин, финоптин.

2.  Группа дилтиазема (производные бензодиазепина – дилтиазем.

3.  Группа нифедипина (производные дигидроперидина) – нифедипин, коринфар, кордипин.

4.  Группа циннаризина (производные дифенилпиперазина).

Каждая из перечисленных групп представлена препаратами трех поколений: 1, 2, 3.

Препараты 1 поколения имеют Т ½ 4-6ч и небольшую длительность действия (6-8 ч), а препараты 2 поколения – 12-24 ч. Препараты 2 поколения отличаются от препаратов 1 поколения более длительным и более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным началом действия и временем развития максимального эффекта. Поэтому они не вызывают многих побочных эффектов, их можно применять 1-2 раза в сутки (ретардные формы нифедипина, дилтиазема, верапамила), фелодипин, нимодипин. Препараты 3 поколения (амлодипин) отличаются высокой биодоступностью, незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями и сверхдлительным действием (более 24 ч).

Все блокаторы кальциевых каналов практически полностью всасываются в ЖКТ. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасывается из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой.

Блокаторы медленных кальциевых каналов блокируют каналы, обеспечивающие медленное поступление ионов кальция через мембраны миофибрилл. За счет уменьшения поступления кальция в клетки ослабевает способность миофибрилл к сокращению, что ведет как к релаксации артериол, так и к ослаблению сердечных сокращений. Их относят к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающих его доставку. Поэтому их иногда называют кардиоселектиными или брадикардическими. Их применяют как антиаритмические средства (веропамил). Так как препараты оказывают прямое коронарорасширяющее действие, они особенно показаны при вазоспастической стенокардии.

Антигипертензивным действием обладают производные дигидропиридина (нифедипин).

Циннаризин в основном воздействует на церебральные сосуды.

При ИБС благоприятны также антисклеротический, гиполипидемический и антиагрегантный эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов.

В последние два десятилетия появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах производных дигидропиридина 1 поколения у больных с ИБС. Поэтому в настоящее время рекомендуется избегать назначений нифедипина, так как он способен повысить риск сердечно-сосудистых осложнений. Применение препаратов 2 и 3 поколения не увеличивает смертность (нифедипин-ретард, фелодипин, амлодипин).

Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с препаратов 2 и 3 поколений только при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Препараты 2 и 3 поколений можно добавлять к β-адреноблокаторам, если монотерапия последними не приносит желаемого эффекта.

Все антагонисты ионов кальция оптимально комбинировать с нитратами. Не следует назначать веропамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, также обладающими кардиодепрессивным эффектом. Нифедипин и другие препараты с выраженным вазодилятирующим действием рационально комбинировать с b-блокаторами, так как это вазодилятаторы, рефлекторно повышающие частоту сердечных сокращений.

Побочные действия:

1. Чрезмерное снижение АД.

2. Депрессия, бессонница, сонливость, повышенная усталость.

3. Синдром отмены при резком прекращении приема нифедипина. Препараты длительного действия синдрома отмены не вызывают.

4. Толерантность (при длительном применении).

5. Со стороны ЖКТ – запор, диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

4.  ДЕЗАГРЕГАНТЫ И АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Агрегация тромбоцитов (обычно над поврежденной бляшкой) играет ключевую роль в образовании тромбов, в том числе и коронарных.

Фармакодинамика: улучшение реологических свойств крови, улучшение кровоснабжения миокарда.

Наиболее масштабно при лечении ИБС применяется ацетилсалициловая кислота. Препарат подавляет активность тромбоксана, способствующего адгезии и агрегации тромбоцитов. Тромбоциты теряют способность к агрегации на весь период своего существования (7 суток). Ацетилсалициловая кислота назначается в дозе 0,125 в сутки, либо 0,5 два раза в неделю. Применение больших доз не усиливает антиагрегантного эффекта, но существенно повышает токсичность. При нетрансмуральном инфаркте применение аспирина снижает риск повторных инфарктов примерно в 2 раза, смертность – на 25%. Его необходимо назначать всем больным с острым коронарным синдромом, у которых нет противопоказаний. При первом приеме таблетку нужно разжевать.

Регулярный прием аспирина снижает и число ишемических инсультов.

К противопоказаниям относят повышенную чувствительность, кровоточащую пептическую язву, тяжелое заболевание печени, вазоспастическую стенокардию. Возможен бронхоспазм у астматиков. Аспирин может несколько снижать антиангинальный эффект нитроглицерина – нужна коррекция дозы последнего.

Лечение аспирином обязательно, сут. доза 160 мг пожизненно для лечения, для подавления агрегации достаточно 1 мг на 1 кг массы тела. Поэтому для профилактики достаточно дозы менее 100 мг. Нельзя запивать молоком.

Дипиридомол (курантил) также подавляет агрегацию, но его эффективность ниже аспирина, во многих странах признанием не пользуется. При комбинации с аспирином дипиридамол может усиливать его действие. В нашей стране препарат достаточно популярен, а для профилактики инсультов примерно равноэффективен с аспирином. Не повреждает слизистую желудка. По 1 таб. 3 раза в день.

Клопидогрель (плавикс). 4 таб по 75 мг. Принимают сразу, подавляют агрегацию тромбоцитов через 1 час. Затем принимают по 1 таб 1 раз в сут.

Несколько активнее аспирина. Применяют при наличии противопоказаний к аспирину либо в дополнение к нему.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

В сочетании с антиагрегантами используются у больных с ИБС в основном в острых ситуациях (ОКС, ИМ).

Гепарин – наиболее мощный прямой антикоагулянт. Для предупреждения ИМ вводят капельно со скоростью 1000 ЕД/час в течение суток, что эффективно контролирует ишемию. Для ограничения процессов тромбообразования при уже возникшем инфаркте сначала в/в вводят

20 000ЕД, а затем ежедневно дважды по 5000 ЕД, в область передней верхней подвздошной ости. Показателем эффективности считается удлинение времени свертывания в 2 раза от нормы.

Использование гепарина затрудняет множество противопоказаний с точки зрения опасности геморрагий (язва, туберкулез, опухоли, высокая гипертензия).

В настоящее время в клинике появились очищенный низкомолекулярные гепарины – эноксапарин, надропарин, дальтепарин. Риск развития геморрагических осложнений при их применении значительно ниже. Действуют длительно, считается возможным вводить их один раз в день, причем даже без лабораторного контроля. Нет синдрома отмены.

При остром ИМ позитивную роль играет введение тромболитиков. Чем раньше оно начато (оптимально 1-4 часа), тем больше шансов восстановить кровоток. Проводят лишь при наличии подъема сегмента ST на ЭКГ. В нашей стране шире применяют стрептокиназу в дозе 1 500 000 ЕДв/в или менее аллергенную урокиназу, активатор тканевого плазминогена – актилизе.

Гипохолестеринемические средства

Особое место в профилактике и лечении ИБС отводится гиполипидемическим препаратам, влияющим на процессы атерогенеза. Биохимическим показателем результативности гипохолестеринемических препаратов является повышение уровня ЛПВП и снижение уровня ЛПНП.

Фоном, повышающим эффективность этой группы препаратов, является гипохолестериновая диета. Определенное позитивное влияние оказывают систематические занятия физкультурой.

Наиболее современной группой препаратов являются статины. Наиболее изученными и широко применяемыми в мире препаратами являются ловастатин (мевакор, холетар), симвастатин (зокор, вазилип). Доза препарата составляет 20-40 мг в день, эффект проявляется через 6 месяцев. Снижают общую смертность на 30%, а коронарную – на 40%.

Новый, более мощный препарат – аторвастатин (липримар, авас) помимо холестерина снижает и уровень триглицеридов.

Помимо уменьшения размеров атеросклеротической бляшки с увеличением просвета сосудов, эффективность статинов определяется также «стабилизацией» бляшки: повышением ее прочности за счет фиброзного компонента со снижением риска разрыва.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5